上世紀(jì)二三十年代以來，抗生素的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用拯救了無數(shù)人的生命。如果說之前人類因其受益，那么，如今則不得不致力解決抗生素濫用所導(dǎo)致的后果——耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)及傳播。

耐藥細(xì)菌危機(jī)亟待化解

“超級細(xì)菌”之外還有“超超級細(xì)菌”!發(fā)現(xiàn)了一種“超超級細(xì)菌”，據(jù)報道，這種耐藥細(xì)菌因攜帶了一個雜合質(zhì)粒而對碳青霉烯類和粘菌素兩種藥物同時耐藥，其中，后者一直被視為人類抵抗耐藥菌的“最后一道防線”。

隨著一個個“超級細(xì)菌”被發(fā)現(xiàn)，耐藥細(xì)菌的陣容愈發(fā)齊整強(qiáng)大。世界各國也逐漸意識到，抗生素濫用以及耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)正成為全球共同面臨的一大嚴(yán)峻危機(jī)。

尤其是2016年以來，該問題引發(fā)空前關(guān)注。

除政策上加強(qiáng)監(jiān)管，從技術(shù)上來說，尋找替代品也是實(shí)現(xiàn)減少抗生素使用目標(biāo)的一種思路。目前，抗生素替代品研制正成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的優(yōu)先課題，其中，抗菌肽因其對細(xì)菌具有廣譜高效殺菌活性，且又不容易產(chǎn)生耐藥性而成為抗生素替代品的“希望之星”。

抗菌肽是一類具有生物活性的小分子多肽，是生物先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，其來源極其廣泛，具有廣譜的抗菌作用，細(xì)菌不易對其產(chǎn)生耐藥性。

傳統(tǒng)抗生素的理想替代物

菌絲霉素的發(fā)現(xiàn)可謂讓人眼前一亮。2005年，科學(xué)家從一種從生長于北歐松林地表的腐生子囊菌中首次分離出了一種防御素——菌絲霉素，其通過阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成從而阻止病菌繁殖，對革蘭氏陽性菌(如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等)具有較強(qiáng)防御作用。

菌絲霉素的衍生物則是通過高通量突變獲得的比母體肽更為優(yōu)良的衍生肽，其對金黃色葡萄球菌抗菌活性明顯提高，比母體肽提高30倍以上。為進(jìn)一步增強(qiáng)NZ2114抗金黃色葡萄球菌(以下簡稱金葡菌)，尤其是對抗甲氧西林耐藥型金黃色葡萄球菌(以下簡稱MRSA)的抗菌活性。

實(shí)驗(yàn)證明，MP1102的MRSA的抗菌活性是NZ2114的15倍。舉例來說，如果MP1102以5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg濃度治療金葡菌感染小鼠，在12小時內(nèi)能殺滅90%金葡菌。

同時，MP1102對引起氣性壞疽、食物中毒等多種疾病的產(chǎn)氣莢膜梭菌亦有抗菌活性。機(jī)理研究顯示，MP1102對產(chǎn)氣莢膜梭菌具有破壞細(xì)胞膜和干擾胞內(nèi)DNA的雙重殺菌機(jī)制。

此后，又在菌絲霉素序列中引入帶凈正電荷和疏水氨基酸，設(shè)計抗菌肽MP1106，使其抗金葡菌的活性比母體肽提高近40倍。為提高菌絲霉素殺菌靶向性，研究團(tuán)隊將金葡菌信息素連接于菌絲霉素，構(gòu)建金葡菌靶向抗菌肽。結(jié)果表明，靶向抗菌肽對目標(biāo)菌具有特異殺菌作用，對其他益生菌如芽孢桿菌、乳酸鏈球菌、糞腸球菌等均未表現(xiàn)出抑菌活性。

不僅如此，還相繼建立菌絲霉素、NZ2114、MP1102、MP1106的高效生產(chǎn)體系，實(shí)現(xiàn)該系列產(chǎn)品的高效分泌表達(dá)，產(chǎn)量分別為748 mg/L、2390 mg/L、695 mg/L和2134 mg/L，為同類型抗菌肽表達(dá)產(chǎn)量最高值。

開發(fā)前景可期

抗菌肽產(chǎn)業(yè)是一個新興的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)，長期以來，由于抗菌肽來源廣、種類多，加之分子質(zhì)量小、自然界含量低，存在分離純化難、化學(xué)合成成本高等難題，亟待建立轉(zhuǎn)基因高效低成本生產(chǎn)途徑。

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