多肽的化學(xué)穩(wěn)定性很大程度上取決于氨基酸成分和序列。凍干多肽通常比溶液形式的多肽更穩(wěn)定。以下為多肽合成的可能降解方式：

1.水解 - 這通常發(fā)生于序列中含有Asp (D)的多肽，因為這種多肽易于脫水生成環(huán)狀亞胺中間物。例如，當序列中含有Asp-Pro (D-P)時，酸催化的環(huán)狀亞胺中間物形成可導(dǎo)致肽鏈斷裂。同樣，當序列中含有Asp-Gly (D-G)時，環(huán)狀中間物可被水解生成原始Asp形式（無害）或者可能為非活性形式的異天冬氨酸類似物。最后，所有天冬氨酸完全轉(zhuǎn)化為異天冬氨酸類似物。在較小程度上，含有Ser (S)的序列也能形成環(huán)狀亞胺中間物，從而結(jié)束肽鏈的斷裂。

2.脫氨基 - 這種堿催化反應(yīng)常出現(xiàn)于含有Asn-Gly (N-G)或Gln-Gly (Q-G)的序列，其機制與Asp-Gly (D-G)序列類似。Asn-Gly序列脫氨基（失去胺）生成環(huán)狀亞胺中間物，隨后經(jīng)水解生成Asn的天冬氨酸或異天冬氨酸類似物。此外，環(huán)狀亞胺中間物可導(dǎo)致外消旋作用，生成Asn的D-Asp或D-iso-Asp類似物，所有這些均可能為非活性形式。

3.氧化- Cys和Met殘基是發(fā)生可逆性氧化的主要殘基。高pH環(huán)境可加速半胱氨酸的氧化，其中，巰基更易于去質(zhì)子化并容易形成鏈內(nèi)或鏈間二硫鍵。使用二硫蘇糖醇（DTT）或三(2-羰基乙基)磷鹽酸鹽（TCEP）處理，可以很容易地逆轉(zhuǎn)二硫鍵形成。通過化學(xué)和光化學(xué)途徑使甲硫氨酸發(fā)生氧化，形成甲硫氨酸亞砜并進一步形成甲硫氨酸砜，這兩者幾乎不可逆轉(zhuǎn)。

4.二酮哌嗪和焦谷氨酸形成 - 二酮哌嗪形成通常發(fā)生于Gly位于N末端起第三個位點的情況下，特別是當Pro或Gly位于第1或2個位置時。該反應(yīng)涉及第二個與第三個氨基酸之間的酰胺羰基上N末端氮的親核攻擊，這會導(dǎo)致二酮哌嗪形成中前兩個氨基酸的斷裂。另一方面，如果Gln位于N末端，則焦谷氨酸形成幾乎是不可避免的。這是一個類似反應(yīng)，其中，N末端氮攻擊Gln的側(cè)鏈羰基碳，形成一個脫氨基焦谷多肽類似物。這種轉(zhuǎn)變還發(fā)生于N末端含有Asn的多肽，但程度較小。

5.外消旋作用 - T該術(shù)語被廣泛用于描述氨基酸或多肽的手性完整度總損失。外消旋作用涉及氨基酸的一個對映體（通常為左旋形式）的堿催化轉(zhuǎn)化，生成左旋和右旋對映體的1:1混合物。這在多肽合成中是一個大問題，但在最終所得多肽中僅是一個小問題。此外，這種轉(zhuǎn)變非常難檢測和難控制。

防止減少多肽降解的一般方法是將凍干形式的多肽保存在-20oC，最好是-80oC（如果可以）。如果多肽定制為溶液形式，則應(yīng)通過凍存獨立分裝的溶液而避免凍融循環(huán)。避免暴露于pH>8的環(huán)境。但是，如果有必要將多肽溶解于pH>8的溶液環(huán)境中，則應(yīng)盡量減少暴露，并將溶液冷凍。應(yīng)盡量避免凍干多肽和溶液在大氣氧氣中的長時間暴露（特別是在高pH條件下）。

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