凍干制劑委托加工影響因素匯總

凍干制劑是臨用前配成溶液，混懸液應(yīng)用的滅菌藥物冷凍干燥制品，是一種注射劑產(chǎn)品，由于注射劑可直接注射進(jìn)入人體血液，所以對(duì)其質(zhì)量要求更高，藥物和使用的各種輔料必須有極高的純度，且無微生物污染和毒性成分。大致流程為：原液和輔料按一定比例配制成溶液，然后經(jīng)過無菌過濾以備灌裝及凍干；

溶劑

溶劑是冷凍干燥制劑凍干前用于溶解藥物和臨用前復(fù)溶產(chǎn)品的主要賦形劑，適用于注射劑的溶劑系統(tǒng)僅限于對(duì)人體無毒性、對(duì)組織無(或很少)刺激的溶劑。注射用水是首選的注射用溶劑，當(dāng)注射用水不能滿足注射劑藥物性質(zhì)(如溶解度、穩(wěn)定性等)及臨床要求(如速效、長效、減輕刺激安全性等)時(shí)，才會(huì)考慮其他非水溶劑，如乙醇、丙二醇、叔丁醇，PEG、DMSO等。

注射用水

注射用水為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，可用于注射劑的配制。純化水是經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗(yàn)用水，但不能用于注射劑。滅菌注射用水為注射用水經(jīng)滅菌所得，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。

注射用水的質(zhì)量要求在藥典中有嚴(yán)格規(guī)定，檢查項(xiàng)目除包括pH、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氯化碳、易揮發(fā)物、不揮發(fā)物與重金屬、微生物限度檢查外，還包括細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，要求每毫升中內(nèi)毒素含量不得超過0.25EU。

藥典中還規(guī)定：注射用水必須在防止內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn)、貯藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合藥典二部注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。注射用水可作為配制注射劑的溶劑或稀釋劑及注射用容器的精洗水。為保證注射用水的質(zhì)量，必須監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生產(chǎn)環(huán)節(jié)，定期清洗與消毒注射用水制造與輸送設(shè)備，嚴(yán)防內(nèi)毒素產(chǎn)生。一般應(yīng)在80℃以上保溫、65℃保溫循環(huán)或4℃以下的無菌狀態(tài)下存放，并在制備后12h內(nèi)使用。

凍干輔料

在冷凍干燥中，通常需在藥液中加入某些輔料以提高凍干制品的質(zhì)量，如提供必要的骨架支撐、提高藥物的穩(wěn)定性等。其主要功能有：

1.在凍干溶解度較低的物質(zhì)或微量活性藥物時(shí)，若溶液濃度太低（質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于4%），則被凍干藥物在抽真空時(shí)，會(huì)與水蒸氣一起飛散，或凍干后變成松散結(jié)構(gòu)。因此在凍干前必須在溶液中加蔗糖、山梨醇等賦形劑，使其固體物質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)在4%~25%之間，凍干后形成疏松的團(tuán)塊結(jié)構(gòu)。

2.在藥物溶液中加些膠狀物質(zhì)，可以防止結(jié)凍前溶質(zhì)沉淀和凍干后發(fā)生破碎。

3.添加某些物質(zhì)（如pH調(diào)節(jié)劑）可改變制品溶液的pH，可提高產(chǎn)品的崩解溫度使產(chǎn)品易于凍干。

4.在產(chǎn)品中添加抗氧化劑，可改善產(chǎn)品的貯藏穩(wěn)定性和提高其貯藏溫度。

5.在凍結(jié)、升華或貯藏過程中，會(huì)導(dǎo)致一些具有生物活性的微生物或病毒等因細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞脫水、細(xì)胞質(zhì)濃縮等而死亡。凍干前加上某些抗凍劑或保護(hù)劑，可減少這些損害。

6.可減小或抑制儲(chǔ)存過程中活性成分的變化，如蛋白質(zhì)的變性或凝聚。

凍干輔料的選擇

凍干輔料的選擇主要依據(jù)藥物的性質(zhì)和產(chǎn)品的要求，通過試驗(yàn)確定。一般包括凍干和儲(chǔ)存時(shí)的保護(hù)劑、形成團(tuán)塊的賦形劑以及其他提高產(chǎn)品穩(wěn)定性的保護(hù)劑如抗氧化劑等。根據(jù)輔料的作用可有以下幾類：

（1）填充劑或賦形劑：用作防止活性物質(zhì)在抽真空時(shí)與水蒸氣一起飛散，如甘露醇、肌醇、乳糖、葡聚糖、甘氨酸、PVP以及膠體物質(zhì)等。

（2）抗凍劑：如甘油、二甲亞礬、蔗糖、PVP、多肽類、醋酸銨、右旋糖酐；

（3）抗氧化劑：如桔酸丙酯、維生素C、維生素E、氨基酸、蛋白水解物、硫代硫酸鈉、異抗壞血酸、卵磷脂、抗壞血酸鈉等。類脂類抗氧劑如去甲二氫愈創(chuàng)木酸、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯等。

（4）改善崩解溫度：如葡聚糖、木糖醇蛋白質(zhì)混合物、甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、PVP等。

（5）酸堿度調(diào)節(jié)劑：調(diào)節(jié)溶液的酸堿度到最穩(wěn)定范圍。如檸檬酸、酒石酸、磷酸、氨基酸、山梨醇、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。

（6）緩沖劑：如碳酸氫鈉。

（7）消除美拉德反應(yīng)（Maillard browing)，如谷氨酸鈉等。

（8）消除自由基團(tuán)形成，如硫脲、碘化鈉等。

甘露醇——常用的凍干輔料

甘露醇為白色或無色、無臭的結(jié)晶性粉末或自由流動(dòng)性顆粒。無吸濕性，化學(xué)穩(wěn)定性好。具有多晶型。

甘露醇易溶于水，微溶于乙醇；熔點(diǎn)為166~168℃，5.07%（w/v)的水溶液與血清等滲。甘露醇在干燥狀態(tài)下及溶液中穩(wěn)定，其溶液可過濾滅菌或熱壓滅菌，必要時(shí)也可重復(fù)熱壓滅菌而不影響其理化性質(zhì)；甘露醇不呈Maillard反應(yīng)。但20%（w/v）或更高濃度的甘露醇溶液可能在氯化鉀或氯化鈉存在下發(fā)生鹽析；圖片

在冷凍干燥制劑中，甘露醇是最常用的冷凍干燥制劑的輔料。一般甘露醇（20%~90%，w/w）作為載體可形成疏松結(jié)實(shí)的均勻骨架，以改善西林瓶中冷凍干燥制劑的外觀。目前已知凍干甘露醇有三種多晶型，每一種所占的比例由冷凍技術(shù)決定。

已列入GRAS，在歐洲允許作為食品添加劑應(yīng)用。已載入FDA《非活性組分指南》中，除可用于口服給藥外，還可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射（10%）、皮內(nèi)注射和皮下注射以及輸注（2%~10%）等。另外，BP和UK許可用于注射給藥和腸道給藥。

無菌過濾

蛋白藥物常用0.22μm微孔濾膜過濾器來進(jìn)行無菌過濾，濾器使用前后要進(jìn)行完整性檢測；過濾主要目的有除菌、濾除顆粒物、除內(nèi)毒素；