3.1 開發(fā)新的多肽類藥物資源

目前我國獲取活性多肽仍然是以人和動物來源為主，然而多肽類物質(zhì)廣泛存在于各種生物體內(nèi)，對其來源有待進(jìn)一步拓寬。新的多肽類藥物資源的尋找可從以下幾方面考慮。

3.1.1 動物臟器等的進(jìn)一步綜合利用在動物的臟器、組織內(nèi)含有難以計數(shù)的不同類別的活性肽類物質(zhì)，每種物質(zhì)都具有特定的生理功能或活性。因此，目前已用于提制某種肽類藥物的原料，仍有進(jìn)一步研究開發(fā)的價值。如提制胸腺素或胸腺肽的胸腺組織，還可從中提取淋巴細(xì)胞抑素等物質(zhì)。對一些以前開發(fā)較少的臟器也可以進(jìn)行新的開發(fā)，以發(fā)現(xiàn)新的多肽類來源。另外，還可利用不同生物同一類型組織獲得同種生物活性多肽，也可以擴(kuò)大原料來源。

3.1.2 植物資源的充分利用由植物來源的活性多肽目前已引起人們的關(guān)注。我國已經(jīng)從植物中通過酶解、分離、純化獲得了很多活性肽并開發(fā)為新藥和保健品，如從某些蔬菜、豆類、薯類、谷物等中制備了多種有發(fā)展?jié)摿Φ幕钚噪?。從傳統(tǒng)中藥材中制備活性肽也將是肽類藥物研究開發(fā)的方向。

3.1.3 昆蟲多肽的開發(fā)昆蟲是世界上最大的生物種群，除海洋之外，幾乎所有的生態(tài)環(huán)境都有昆蟲存在。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)昆蟲受到外來病菌的侵襲時，體內(nèi)會產(chǎn)生大量的抗菌肽，這些抗菌肽可以迅速殺滅病菌。到目前為止，在昆蟲中已發(fā)現(xiàn)大量的抗細(xì)菌肽、抗真菌肽以及既抗細(xì)菌又抗真菌的抗菌肽。這些抗菌肽對病毒、原蟲及癌細(xì)胞也有作用，并且對高等動物的正常細(xì)胞無毒害作用。

3.1.4 海洋生物資源的利用海洋是一個蘊(yùn)藏著許多生物活性物質(zhì)的寶庫。地球上的生物資源有約80%存在于海洋，其中約有50萬種動物，13 000余種植物，因此開發(fā)海洋多肽類藥物大有可為。

3.1.5 微生物資源的利用微生物種類難以計數(shù)，不同種類的微生物代謝各異，因此微生物是產(chǎn)生生物活性物質(zhì)的源泉，包括活性肽，如在臨床上廣泛使用的免疫抑制劑環(huán)孢素就是微生物產(chǎn)生的多肽。微生物是取之不盡的多肽源泉，特別是氨基酸殘基經(jīng)過修飾的多肽。

3.2 利用現(xiàn)代生物技術(shù)進(jìn)行多肽類藥物的生產(chǎn)和改進(jìn)

通過10多年的跟蹤研究與創(chuàng)仿相結(jié)合的開發(fā)階段，目前我國的生物技術(shù)藥物研究已開始步入自主創(chuàng)新時期，尤其是利用現(xiàn)代生物技術(shù)生產(chǎn)多肽類藥物將成為我國今后多肽類藥物生產(chǎn)和改進(jìn)的主要途徑，具體有以下幾個方面。

3.2.1 新型活性肽突變體的研究為了改變天然活性肽的某些性質(zhì)，通過基因定位突變的手段對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，已經(jīng)獲得的突變體有人降鈣素突變體、重組水蛭素突變體等。通過定位突變可以達(dá)到增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性與生物活性，降低不良反應(yīng)等目的。

3.2.2 融合蛋白的研究目前研究制備的融合多肽有：水蛭素12肽/尿激酶融合蛋白，具有溶栓和抗栓的雙重功能;穿膜肽HIV-Tat49-57/CTL 表位融合多肽疫苗，穿膜肽HIV-Tat49-57可將人黑色素瘤分化抗原MART-1 的HLA-A2 限制性CTL 表位多肽攜帶進(jìn)入活細(xì)胞;作用于HIV包膜蛋白亞基gp41的多肽類融合抑制劑，具有抑制HIV 與靶細(xì)胞融合的活性等。

3.2.3 克隆天然活性肽基因、重組表達(dá)新的多肽類藥物已表達(dá)獲得人胰島素、南瓜胰蛋白酶抑制劑I、人紐表位肽12、人心鈉肽等。克隆天然活性肽基因、重組表達(dá)新的多肽類藥物仍將是多肽類藥物產(chǎn)業(yè)化的主要方向之一。3.2.4表面展示技術(shù)在多肽類藥物研究中的應(yīng)用表面展示技術(shù)是一種新的基因操作技術(shù)，它使表達(dá)的外源肽以融合蛋白的形式展現(xiàn)在噬菌體或細(xì)胞表面，其總體稱為表面展示庫。在展示庫中每一個噬菌體粒子或細(xì)胞只展示一種序列的外源肽，表面展示術(shù)將被展示的多肽與其基因聯(lián)系在一起，構(gòu)成龐大的構(gòu)象庫，從中可以選擇出具有特定功能的多肽。這些多肽可能根本不存在于自然界，或是野生型多肽經(jīng)改進(jìn)性能后的突變體。針對藥物作用靶目標(biāo)的特點在這一構(gòu)象庫中進(jìn)行有效篩選，從而選出優(yōu)良的多肽進(jìn)行研究和開發(fā)。

3.2.5 利用酶工程生產(chǎn)多肽類藥物酶工程是利用酶的催化作用進(jìn)行的物質(zhì)轉(zhuǎn)換技術(shù)，是將酶學(xué)理論與化工技術(shù)結(jié)合而成的新技術(shù)。采用酶工程生產(chǎn)的多肽類藥物需通過固定化動物細(xì)胞來降低生產(chǎn)成本，這對于通過酶解蛋白質(zhì)以生產(chǎn)活性肽的產(chǎn)業(yè)降低生產(chǎn)成本非常重要。

3.2.6 利用植物細(xì)胞工程開發(fā)研制多肽類藥物近年來從植物中獲得天然活性多肽成為多肽類藥物的一個新的重要來源，隨著植物基因工程的發(fā)展，以植物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)為基礎(chǔ)生產(chǎn)天然的多肽類藥物,特別是稀有植物產(chǎn)生的活性肽大有可為。

3.2.7 利用轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)多肽類藥物利用轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)多肽類藥物已經(jīng)引起國內(nèi)外學(xué)者的高度重視，目前已經(jīng)利用轉(zhuǎn)基因煙草生產(chǎn)了紅細(xì)胞生成素，并利用轉(zhuǎn)基因蘿卜生產(chǎn)了干擾素。利用轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)多肽類藥物生產(chǎn)多肽類藥物產(chǎn)量高，成本低，利用無土培養(yǎng)植物的根分泌表達(dá)活性多肽值得重視。

3.2.8 利用組合化學(xué)與藥物高通量篩選相結(jié)合的技術(shù)開發(fā)多肽類藥物組合化學(xué)技術(shù)使一次合成成千上萬的多肽成為可能，藥物高通量篩選又可從成千上萬的化合物中快速篩選出具有特殊生物活性的化合物。將組合化學(xué)技術(shù)與藥物高通量篩選技術(shù)相結(jié)合，仍將是多肽類藥物開發(fā)的重要途徑。

3.3 多肽類藥物的新劑型和新型給藥系統(tǒng)的研制

多肽類藥物相對分子質(zhì)量較大，脂溶性差，難以透過生物膜，一般只能注射給藥。但注射給藥,尤其是需要頻繁給藥的藥物，對患者來說是很不方便的。因此，在解決普通多肽類藥物注射劑的穩(wěn)定性問題的同時，其非注射劑型的研制也是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尋求創(chuàng)新的一條出路。多肽類藥物非注射途徑可以分為肺部途徑、黏膜途徑(鼻腔黏膜、口腔黏膜等)、透皮途徑、口服途徑等，每一種給藥途徑均需要研制與之相適應(yīng)的制劑或給藥系統(tǒng)。