了解合成多肽合成的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性對(duì)選擇適宜的劑型和合理的處方、制備工藝有重要作用。在進(jìn)行多肽藥物的制劑處方工藝研究時(shí)，了解原料藥的色澤、pH、pI、比旋度、立體化學(xué)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、溶劑化或水合狀態(tài)等，特別是原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下（不同pH）在光、熱、濕、氧等條件下穩(wěn)定性情況等信息是十分必要的。另外，多肽藥物的空間結(jié)構(gòu)與生物活性密切相關(guān)，任何導(dǎo)致多肽折疊結(jié)構(gòu)解體或松散以及損害立體結(jié)構(gòu)的因素都會(huì)影響其生物活性，在處方工藝研究時(shí)對(duì)這些因素需要有全面的了解。

1、劑型的選擇

對(duì)于全新結(jié)構(gòu)多肽藥物的劑型開(kāi)發(fā)，或者對(duì)已上市多肽制劑改變劑型時(shí)，全面研究并分析藥物的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性對(duì)于選擇合適的劑型是十分重要的。

與其他化學(xué)藥物相比，合成多肽藥物多具有以下特點(diǎn)：（1）穩(wěn)定性差,包括存在化學(xué)和構(gòu)象不穩(wěn)定性；（2）易被胃腸道中的蛋白質(zhì)水解酶降解；（3）體內(nèi)生物半衰期短，被快速消除或降解；（4）脂溶性差，不易通過(guò)生物屏障等。因此，多肽藥物通常選擇注射途徑給藥，主要?jiǎng)┬蜑閮龈煞坩槃┖妥⑸湟骸?duì)于研究結(jié)果顯示藥物在溶液狀態(tài)下不穩(wěn)定的，不宜選擇注射液等液體劑型。

對(duì)于需頻繁注射給藥的合成多肽藥物，存在患者使用不便、順應(yīng)性差等問(wèn)題，選擇適宜的非注射給藥途徑也是此類(lèi)制劑的研究熱點(diǎn)，目前研究最多的主要有鼻腔給藥、肺部給藥、經(jīng)皮給藥和口服給藥等。同時(shí)，為了減少給藥次數(shù)，也可考慮采用緩釋或控釋技術(shù)，使藥物在給藥部位緩慢釋放，達(dá)到理想的治療效應(yīng)。

2、處方篩選及工藝研究

合成多肽藥物處方篩選及工藝研究的重點(diǎn)是通過(guò)選擇適宜的處方和工藝條件，保證藥物的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性。

處方篩選通常通過(guò)選擇適宜的輔料提高制劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性。通過(guò)前期的研究工作，詳細(xì)了解外界條件(如pH、溫度、光照、氧濃度等)對(duì)多肽穩(wěn)定性的影響，已基本可以確定引起某一多肽藥物不穩(wěn)定的主要因素。在處方設(shè)計(jì)中，通過(guò)使用適宜的輔料來(lái)提高多肽藥物制劑的穩(wěn)定性是目前的主要方法，盡管使用添加劑可以提高多肽藥物穩(wěn)定性的機(jī)制還不十分清楚。對(duì)于多肽藥物的二級(jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu)可能對(duì)藥物生物活性產(chǎn)生直接影響的，選擇適宜的輔料可能會(huì)保證藥物空間結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。研究中首先需注意多肽藥物和輔料相容性的考察，可參照《化學(xué)藥物制劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等進(jìn)行。在此基礎(chǔ)上，處方篩選可通過(guò)設(shè)計(jì)相應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行，重點(diǎn)考察不同處方下藥物的有關(guān)物質(zhì)變化和活性的改變。例如，對(duì)于制劑pH變化可能引起多肽凝聚沉淀，使藥物變性失去生物活性的，可以考察不同pH值的系列處方，或添加不同穩(wěn)定劑（如抗氧劑）的處方，在不同條件下降解產(chǎn)物和活性等的變化情況。

多肽藥物生產(chǎn)過(guò)程可能會(huì)對(duì)其穩(wěn)定性和制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響，這些因素包括pH、熱處理環(huán)節(jié)、凍干環(huán)節(jié)和剪切力、壓力等，需注意對(duì)影響多肽藥物穩(wěn)定性的生產(chǎn)過(guò)程因素進(jìn)行深入的研究。由于多肽藥物特殊的理化性質(zhì)，無(wú)菌制劑一般不采用終產(chǎn)品熱壓滅菌的生產(chǎn)工藝，多數(shù)情況下采用膜過(guò)濾的無(wú)菌生產(chǎn)工藝。

對(duì)制劑基本項(xiàng)目考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，重點(diǎn)考察藥物物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物學(xué)穩(wěn)定性，篩選出相對(duì)滿(mǎn)意的處方。同時(shí)，制劑處方和制備工藝也需根據(jù)后期臨床試驗(yàn)的需求和臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。