近日從南開大學(xué)獲悉，該校元素有機化學(xué)國家重點實驗室陳弓教授課題組開發(fā)了一種強力環(huán)狀多肽化合物的化學(xué)合成方法，讓困擾化學(xué)界多年的“高難度多肽成環(huán)”反應(yīng)實現(xiàn)了高效、可控。作為環(huán)肽類分子合成化學(xué)領(lǐng)域的重要突破，該研究還為多肽類藥物開發(fā)提供了一種新穎的設(shè)計“工具”。相關(guān)研究成果發(fā)表在最新一期《自然·化學(xué)》上。

據(jù)介紹，與傳統(tǒng)的小分子化合物相比，由多種氨基酸單元串聯(lián)而成的多肽類化合物在構(gòu)建體積更大的分子構(gòu)架上有著獨特的優(yōu)勢和潛力，已知的環(huán)肽類化合物具有包括抗腫瘤、抗HIV、抗菌、抗瘧、安眠、抑制血小板聚集、免疫抑制等多方面的生物活性。既有研究表明，讓鏈狀的多肽“成環(huán)”可以在結(jié)構(gòu)堅固性、細胞跨膜性、代謝穩(wěn)定性等多個方面顯著提高多肽的成藥性。盡管在過去的幾十年里，環(huán)肽的合成化學(xué)已有了長足的發(fā)展，但仍有很大局限，如何讓這些“大個頭”的多肽分子“定形”為理想的三維結(jié)構(gòu)(環(huán)肽)并具有良好的藥理性質(zhì)還有著巨大的挑戰(zhàn)。

受環(huán)肽天然產(chǎn)物生物合成的啟發(fā)，陳弓團隊通過金屬催化對鏈狀多肽底物上原本非常惰性的烷基碳氫鍵進行選擇性活化，并和帶有碘取代的芳香氨基酸側(cè)鏈進行分子內(nèi)偶聯(lián)從而生成了各種環(huán)狀產(chǎn)物。該方法把鈀催化烷基碳氫鍵的活化反應(yīng)巧妙地運用在復(fù)雜多肽的合成中，能“馴服”很多難以成環(huán)的鏈狀多肽前體，讓它們“乖乖”地關(guān)環(huán)。由于該方法采用了非常規(guī)的“碳氫鍵活化”合成策略，方法簡潔、高效，底物適用范圍廣，不僅克服了長期困擾“多肽成環(huán)”反應(yīng)的底物依賴性，還可高效制備了具有獨特“苯環(huán)支撐架”結(jié)構(gòu)的三維環(huán)肽骨架，為構(gòu)建體積各異的環(huán)肽化合物提供了一條嶄新的通用途徑，也為發(fā)現(xiàn)更多具有良好先導(dǎo)藥物活性新型環(huán)肽化合物，推動靶向多肽藥物研發(fā)打下了堅實基礎(chǔ)。