根據(jù)CTD申報(bào)資料要求及質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的研究理念，雜質(zhì)控制基本上可以分為源頭控制、過(guò)程控制和終點(diǎn)控制三個(gè)控制點(diǎn)，在每個(gè)控制點(diǎn)中又基本可分為目標(biāo)、方法和限度三大要素。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)指導(dǎo)原則及參考文獻(xiàn)對(duì)幾種常見(jiàn)類(lèi)型雜質(zhì)的質(zhì)量控制進(jìn)行了簡(jiǎn)要介紹。

藥品雜質(zhì)通常分為：有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑。有機(jī)雜質(zhì)可在藥品的生產(chǎn)或貯存中引入，也可由藥物與輔料或包裝材料的相互作用產(chǎn)生，這些雜質(zhì)可能是已鑒定或未鑒定的，揮發(fā)性的或非揮發(fā)性的，包括起始原料、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、試劑、配位體、催化劑等?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與活性成分類(lèi)似或具有淵源關(guān)系的有機(jī)雜質(zhì)，通常稱(chēng)為有關(guān)物質(zhì)。無(wú)機(jī)雜質(zhì)可能來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程，如反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、元素雜質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽或其他物質(zhì)（如過(guò)濾介質(zhì)、活性炭等），一般是已知和確定的。藥品中的殘留溶劑系指原料藥或輔料的生產(chǎn)中以及制劑制備過(guò)程中使用的，但在工藝操作過(guò)程中未能完全去除的有機(jī)溶劑，一般具有已知的毒性。

由于雜質(zhì)的種類(lèi)較多，控制策略和控制方法也很多。根據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，雜質(zhì)控制點(diǎn)可分為源頭控制、過(guò)程控制、終點(diǎn)控制?？刂品椒ㄓ卸喾N，例如性狀、晶型、熔點(diǎn)、比旋度、異構(gòu)體、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、氯化物、硫酸鹽、pH值、溶液顏色和澄清度、熾灼殘?jiān)⒅亟饘?、元素雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)等。在每個(gè)方法中都需要考慮控制目標(biāo)（即測(cè)什么）、控制方法（用什么方法測(cè)）和控制限度（控制標(biāo)準(zhǔn)如何制定）。

1、起始原料

對(duì)于原料藥來(lái)講，起始原料的質(zhì)量往往對(duì)合成工藝和終產(chǎn)品質(zhì)量有較大影響，特別是當(dāng)起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)很復(fù)雜或產(chǎn)品的合成路線較短時(shí)更會(huì)可能產(chǎn)生重要影響。一方面，申報(bào)時(shí)采用的外購(gòu)起始原料的工藝與質(zhì)控指標(biāo)對(duì)特定原料藥的合成工藝來(lái)講不一定是最合理的、完善的，可能影響后續(xù)原料藥的質(zhì)量；另一方面，起始原料中殘留的較大量的雜質(zhì)（如大于0.1%）可能會(huì)參與后續(xù)反應(yīng)形成一系列的副產(chǎn)物雜質(zhì)，有的在中間體難以去除，最終殘留在終產(chǎn)品中。所以，對(duì)于起始原料的質(zhì)量進(jìn)行“源頭控制”是原料藥質(zhì)量控制體系中的一個(gè)重要組成部分。

對(duì)起始原料進(jìn)行質(zhì)量控制可以從以下方面考慮：

（1）根據(jù)ICH Q11，嚴(yán)格篩選并確定起始原料（外購(gòu)或自行生產(chǎn)），確定合成路線

（2）所確定的起始原料生產(chǎn)工藝應(yīng)穩(wěn)定，規(guī)?？梢詽M(mǎn)足原料藥的商業(yè)生產(chǎn)需要

（3）對(duì)所確定的起始原料生產(chǎn)商進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)（外購(gòu)情況），生產(chǎn)商應(yīng)有良好的生產(chǎn)、質(zhì)量控制體系，保證能夠按照既定工藝生產(chǎn)出符合內(nèi)控要求的起始原料，此外，最好具備較強(qiáng)的研發(fā)能力和后續(xù)做“補(bǔ)充資料”的能力。

（4）與起始原料生產(chǎn)廠家保持良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，如有工藝或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，可以及時(shí)被告知，以便進(jìn)行必要的變更研究。

（5）原料藥生產(chǎn)廠家應(yīng)根據(jù)所確定的起始原料的生產(chǎn)工藝，對(duì)其雜質(zhì)（起始原料、中間體、副產(chǎn)物、試劑、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑、金屬雜質(zhì)）進(jìn)行全面的匯總分析，建立分析方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。這其中要經(jīng)歷方法建立、方法學(xué)驗(yàn)證、方法轉(zhuǎn)移等階段。最后還要將新建立的方法與廠家方法進(jìn)行多批次的數(shù)據(jù)對(duì)比，證明方法是否可行。

（6）如果根據(jù)原料藥的生產(chǎn)工藝并結(jié)合相關(guān)的小試結(jié)果分析，起始原料藥中實(shí)際存在的雜質(zhì)會(huì)影響后續(xù)反應(yīng)或原料藥的質(zhì)量，那么應(yīng)在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行控制并制定合理限度。這種控制應(yīng)該是在已經(jīng)了解了起始原料及其雜質(zhì)在后續(xù)工藝中的轉(zhuǎn)化與清除情況的基礎(chǔ)上，有針對(duì)性建立的一種“有目的”的雜質(zhì)控制，因此限度往往是根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果制定的，沒(méi)有一個(gè)通用限度。

（7）對(duì)于具有手性中心的起始原料，還應(yīng)特別注意要把異構(gòu)體雜質(zhì)作為關(guān)鍵雜質(zhì)進(jìn)行控制。對(duì)于起始原料藥中用到的毒性不明確的試劑，應(yīng)對(duì)其安全性進(jìn)行全面檢索，并將檢索結(jié)果進(jìn)行分析，確定限度。起始原料中可能存在的基因毒性雜質(zhì)應(yīng)根據(jù)ICH M7指導(dǎo)原則進(jìn)行分析和研究，明確使用或產(chǎn)生的步驟，并最終制定限度。如果后續(xù)反應(yīng)對(duì)起始原料中的某種殘留溶劑的殘留量要求較高，那么應(yīng)進(jìn)行針對(duì)性控制。

（8） 產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市后，更應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)起始原料及其供應(yīng)商的持續(xù)審計(jì)，建立起始原料的質(zhì)量數(shù)據(jù)表，分析對(duì)比各種雜質(zhì)檢出結(jié)果，如發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)調(diào)查分析。

在文獻(xiàn)2中，作者認(rèn)為，起始物料的質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制定時(shí)，應(yīng)建立在對(duì)上下游工藝全面理解的基礎(chǔ)上，以原料藥質(zhì)量為最終目標(biāo)，從質(zhì)量設(shè)計(jì)及質(zhì)量回溯——正逆兩個(gè)方向進(jìn)行，思路值得借鑒。示意圖如下：

2、輔料

輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)研究工作一直以來(lái)都非常重要，特別是某些“活性輔料”。對(duì)有些品種而言，輔料中的有機(jī)雜質(zhì)或無(wú)機(jī)雜質(zhì)可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響。在仿制藥研發(fā)中，由于仿制藥與原研品的所用輔料供應(yīng)商可能不同，而不同供應(yīng)商采用的生產(chǎn)工藝的不同會(huì)造成其中組分含量或雜質(zhì)等的不同，而這些不同也可能影響到產(chǎn)品的雜質(zhì)。因此，在制劑的開(kāi)發(fā)階段，應(yīng)進(jìn)行不同供應(yīng)商、不同級(jí)別、粒度、酸堿度等輔料的對(duì)比研究工作，根據(jù)相容性、穩(wěn)定性、工藝可行性等結(jié)果確定合適的供應(yīng)商，并制定針對(duì)這個(gè)特定品種的輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，有效保證產(chǎn)品質(zhì)量。

下圖為某仿制藥與原研品加速2月的穩(wěn)定性雜質(zhì)對(duì)比圖。由圖可見(jiàn)，仿制藥在初始階段（0時(shí)間）時(shí)的雜質(zhì)含量要比原研品低近5倍，但是隨著加速試驗(yàn)的進(jìn)行，至1月時(shí)雜質(zhì)增加了5倍以上，而原研品增加幅度比較??；到加速2月時(shí)，仿制藥的雜質(zhì)量已經(jīng)超過(guò)了原研品。經(jīng)調(diào)查，造成這一原因是由于處方中的某個(gè)不同級(jí)別的輔料中含有一定量的二氧化硅導(dǎo)致的。本例說(shuō)明，即使是相同輔料，不同級(jí)別之間也存在差異，這種差異可能影響成品中的雜質(zhì)。對(duì)于這類(lèi)問(wèn)題，可從輔料角度考慮雜質(zhì)的控制限度或選擇其他級(jí)別的輔料。

1、生產(chǎn)過(guò)程控制

原料藥的合成步驟一般不選擇5步以上的，因?yàn)橐紤]環(huán)保、現(xiàn)場(chǎng)考核和雜質(zhì)研究的因素。應(yīng)避免選擇可能產(chǎn)生遺傳毒性雜質(zhì)的工藝。對(duì)于原料藥合成過(guò)程中用到的各種有機(jī)試劑、無(wú)機(jī)試劑、催化劑等，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行來(lái)源和去向分析，要建立分析方法進(jìn)行檢測(cè)，積累數(shù)據(jù)，制定合理的控制策略。有些雜質(zhì)的控制策略未包括在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，但已經(jīng)內(nèi)含在工藝當(dāng)中了，如精制步驟的順序、試劑加入順序、加料速度、攪拌方式、攪拌速度、降溫時(shí)間、pH、干燥時(shí)間等。

對(duì)于手性藥物而言，在研究與制備過(guò)程中需要隨時(shí)關(guān)注與控制其光學(xué)純度。在有的原料藥合成工藝中，如果從工藝中對(duì)產(chǎn)品的光學(xué)純度進(jìn)行了有效的全程控制，就能從根本上控制終產(chǎn)品的質(zhì)量，尤其是那些終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以全面有效地控制其光學(xué)純度或分子式含有多個(gè)手性中心的時(shí)候，就更應(yīng)該重視制備工藝研究中的過(guò)程控制，建立定量或定性的分析方法。

對(duì)于制劑生產(chǎn)過(guò)程中由于光照、氧化、水解作用等產(chǎn)生的雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合工藝進(jìn)行分析和控制，控制方法和參數(shù)應(yīng)根據(jù)大生產(chǎn)規(guī)模下確定的工藝參數(shù)進(jìn)行確定，并能夠保證方法有效、可重現(xiàn)。

2、中間體控制

對(duì)于關(guān)鍵中間體，如果不同規(guī)模、多批次的檢測(cè)結(jié)果表明存在起始原料、副產(chǎn)物或降解產(chǎn)物，這些雜質(zhì)含量較大或可能對(duì)下一步反應(yīng)存在影響，那么，應(yīng)在中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)研究和控制，HPLC法是首選方法。例如下表某API中的雜質(zhì)C、雜質(zhì)D含量可通過(guò)控制其中間體2和中間體3中的水解物和環(huán)己基氫化物的含量而得到有效控制。

必要時(shí)，對(duì)敏感因素（如光、溫度、水分、氧等）應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)陌b材料、規(guī)定合理的貯藏條件進(jìn)行控制，采用如黑色袋密封、鋁桶包裝、充氮、冷藏保存等?？筛鶕?jù)中間體的穩(wěn)定性考察結(jié)果，制定中間體的保存條件和保存期限。

對(duì)原料藥粗品的研究和控制應(yīng)進(jìn)行重視，因?yàn)榇制分锌赡艽嬖谠纤幹袑?shí)際存在的雜質(zhì)，在中間體的分析方法建立中，應(yīng)該積累多批次粗品的相關(guān)數(shù)據(jù)。對(duì)于存在手性中心的中間體，往往需要建立手性異構(gòu)體檢查方法，并制定合理限度。

如果中間產(chǎn)品不能夠滿(mǎn)足所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有時(shí)也可根據(jù)前期的研究結(jié)果，選擇可行的再處理方法對(duì)中間產(chǎn)品進(jìn)行再處理使其滿(mǎn)足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但這些特殊情況應(yīng)在申報(bào)資料中進(jìn)行說(shuō)明。

終點(diǎn)控制是指在終產(chǎn)品（原料藥、制劑）中進(jìn)行控制。通常，在終產(chǎn)品中進(jìn)行雜質(zhì)控制就是要制定一個(gè)或多個(gè)合理可行的雜質(zhì)檢查方法和限度。

1、原料藥

原料藥雜質(zhì)檢查方法的建立需要在全面雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行，例如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、金屬雜質(zhì)，方法研究中需要考察方法的檢出能力（重點(diǎn)是分離度、靈敏度），CDE往往要求采用已知雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行方法研究與方法學(xué)驗(yàn)證。不同工藝生產(chǎn)的原料藥，起始原料、中間體、副產(chǎn)物、殘留溶劑可能是不同的，但是降解雜質(zhì)應(yīng)該是一樣的，因此要結(jié)合國(guó)內(nèi)外藥典、文獻(xiàn)、審評(píng)報(bào)告等進(jìn)行降解雜質(zhì)的分析，對(duì)比已有標(biāo)準(zhǔn)中的方法，考察對(duì)于降解雜質(zhì)的檢測(cè)能力。

對(duì)于毒性雜質(zhì)（含亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)），應(yīng)根據(jù)國(guó)內(nèi)外官方方法并采用官方規(guī)定（或推薦）限度進(jìn)行研究（如LC-MS-MS/LC-MS法）。廣東東陽(yáng)光集團(tuán)張霽博士在《藥物研發(fā)中基因毒性雜質(zhì)的控制策略與方法探索進(jìn)展》一文中探討了藥物合成工藝過(guò)程中如何釆用“避免-控制-清除”的策略與方法對(duì)毒性雜質(zhì)進(jìn)行研究，該思路值得借鑒。文中關(guān)于原料藥中確定、控制和測(cè)定毒性雜質(zhì)的流程圖如下所示：

無(wú)機(jī)雜質(zhì)除了要進(jìn)行藥典規(guī)定的常規(guī)檢查（熾灼殘?jiān)?、重金屬等）外，還要參考ICH Q3D或今后的2020版藥典《元素雜質(zhì)限度和測(cè)定指導(dǎo)原則》根據(jù)金屬雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別和分類(lèi)管理結(jié)合制劑的暴露量合理制定元素雜質(zhì)的限度?？刂苹瘜W(xué)藥品中元素雜質(zhì)能夠采用的方法包括但不限于：（1）調(diào)整相關(guān)生產(chǎn)工藝，通過(guò)特定或非特定的純化步驟將元素雜質(zhì)降低至控制閾值之下；（2）實(shí)施工藝過(guò)程的中游或上游控制，將藥品中元素雜質(zhì)的濃度限制在控制閾值以下；（3）建立輔料或物料（如：合成中間體）的元素雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；（4）建立原料藥的元素雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；（5）建立制劑的元素雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)限度；（6）選擇合適的包裝材料；（7）對(duì)藥品中元素雜質(zhì)進(jìn)行定期檢測(cè)。元素雜質(zhì)的控制常見(jiàn)方法有ICP-MS、ICP-OES、AAS等。

對(duì)于注射級(jí)原料藥中由生產(chǎn)工藝中引入或貯存中不穩(wěn)定而產(chǎn)生的雜質(zhì)或有色雜質(zhì)，可采用溶液澄清度和溶液顏色檢查法對(duì)其進(jìn)行控制，控制方法詳見(jiàn)藥典相關(guān)通則。

對(duì)于一致性評(píng)價(jià)中的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立或原料藥仿制申報(bào)而言，應(yīng)將已有標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)外最新版的藥典方法（如ChP、USP、BP、EP、JP等）進(jìn)行對(duì)比，選擇相對(duì)較嚴(yán)格的或合理的限度進(jìn)行雜質(zhì)控制。對(duì)于沒(méi)有國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料藥而言，應(yīng)關(guān)注申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目設(shè)置的全面性和雜質(zhì)限度的合理性，此時(shí)可以查找FDA、EMA、日本IF文件等審評(píng)資料，參考其中的規(guī)定進(jìn)行研究和控制。

2、制劑

制劑應(yīng)重點(diǎn)控制的是降解雜質(zhì)，原則上對(duì)于已在原料藥中控制（除了毒性雜質(zhì)外）且在制劑生產(chǎn)及貯存過(guò)程中含量沒(méi)有增加的工藝雜質(zhì)，制劑中一般可不再控制（在計(jì)算降解產(chǎn)物總量時(shí)，也可以不將其計(jì)算在內(nèi)）。此處的降解雜質(zhì)主要是指加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)或?qū)嶋H貯藏過(guò)程中出現(xiàn)的原料藥降解雜質(zhì)。此外，制劑工藝過(guò)程中殘留/新產(chǎn)生的、原料藥與輔料（或輔料中的雜質(zhì)）相互作用而產(chǎn)生的、制劑使用過(guò)程中產(chǎn)生的、制劑中存在的毒性雜質(zhì)等也應(yīng)該進(jìn)行研究或控制。對(duì)于異構(gòu)體雜質(zhì)，在穩(wěn)定性試驗(yàn)中也應(yīng)進(jìn)行研究，一方面考察藥物在各種環(huán)境因素下以及放置過(guò)程中是否穩(wěn)定，是否有外消旋化現(xiàn)象；一方面為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供必要的依據(jù)。制劑雜質(zhì)控制中最常見(jiàn)的方法為HPLC法、UPLC法、手性HPLC法、離子色譜法等。

3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的雜質(zhì)

根據(jù)2020版藥典通則9102 藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則（第二次征求意見(jiàn)稿），原料藥和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：

• 每種特定的已鑒定雜質(zhì)

• 每種特定的非鑒定雜質(zhì)

• 任何不超過(guò)鑒定閾值的非特定雜質(zhì)

• 雜質(zhì)總量（所有超過(guò)報(bào)告閾值的特定和非特定雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的總和）

對(duì)于仿制的原料藥或制劑，還應(yīng)與多批次、不同時(shí)間的原研品進(jìn)行雜質(zhì)譜對(duì)比研究，原則上仿制品的雜質(zhì)種類(lèi)和量應(yīng)不超過(guò)原研品。對(duì)于在仿制品中出現(xiàn)的超過(guò)鑒定閾值或接近鑒定閾值的雜質(zhì)時(shí)，在研發(fā)中應(yīng)主動(dòng)進(jìn)行研究和分析雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，采用有效的措施進(jìn)行控制，降低雜質(zhì)的含量，有時(shí)需要結(jié)合當(dāng)前最新的文獻(xiàn)報(bào)道或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行最嚴(yán)格的控制，以保證仿制品質(zhì)量不低于原研品或與原研品相當(dāng)。

穩(wěn)定性試驗(yàn)也可以對(duì)雜質(zhì)控制起到重要作用。在原料藥和制劑的穩(wěn)定性研究中設(shè)計(jì)試驗(yàn)條件時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注原研品的審評(píng)信息，合理設(shè)計(jì)加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，如果穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)超過(guò)鑒定閾值的雜質(zhì)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行研究，可根據(jù)2020版藥典《藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則》（第二次征求意見(jiàn)稿）中雜質(zhì)決策樹(shù)進(jìn)行研究，當(dāng)然最好的控制措施是分析產(chǎn)生雜質(zhì)的原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定閾值以下。

在復(fù)方制劑的有關(guān)物質(zhì)研究中，目前較常見(jiàn)的做法是對(duì)各主成分的有關(guān)物質(zhì)（特別是已知雜質(zhì)）進(jìn)行分別研究和分別控制，即經(jīng)歸屬研究后，將復(fù)方制劑HPLC圖譜中出現(xiàn)的全部有關(guān)物質(zhì)逐一甄別歸屬為各主成分的有關(guān)物質(zhì)，然后針對(duì)各主成分分別計(jì)算有關(guān)物質(zhì)，在標(biāo)準(zhǔn)中像單方一樣對(duì)各主成分的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行分別控制。對(duì)于已有標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方仿制藥，可參考USP等標(biāo)準(zhǔn)建立雜質(zhì)控制方法和制定限度。

ICHQ3A（R2）新原料藥中的雜質(zhì)的鑒定限度見(jiàn)下表：

ICHQ3B（R2）新藥制劑中降解產(chǎn)物的限度見(jiàn)下表：

對(duì)于手性藥物，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)限量建議規(guī)定如下所示。對(duì)于已收載在國(guó)內(nèi)外藥典中的藥物，應(yīng)首先考慮藥典限度，限度不同時(shí)，往往選擇最嚴(yán)格的限度。

一個(gè)原料藥或制劑被批準(zhǔn)上市以后，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)往往不是一成不變的，如EP、USP、ChP標(biāo)準(zhǔn)就經(jīng)常升級(jí)更新，更新后的標(biāo)準(zhǔn)中所控制的雜質(zhì)種類(lèi)、方法、限度有時(shí)會(huì)之前完全不同。因此，一個(gè)品種的雜質(zhì)控制有時(shí)也是一個(gè)持續(xù)改進(jìn)的過(guò)程。

產(chǎn)品在批準(zhǔn)上市后，往往會(huì)有各種“變化”出現(xiàn)，例如原料藥工藝的變更、輔料廠家或輔料生產(chǎn)工藝的變化、制劑生產(chǎn)工藝參數(shù)的變化等，這些變化有時(shí)會(huì)引起產(chǎn)品中雜質(zhì)種類(lèi)和量上的變化。這時(shí)應(yīng)結(jié)合變更情況并參考最新版藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展變更研究，重新考慮雜質(zhì)控制，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。

CTD格式申報(bào)體現(xiàn)了過(guò)程控制和終點(diǎn)控制相結(jié)合，研究和驗(yàn)證相結(jié)合、全面系統(tǒng)的質(zhì)量控制理念。在項(xiàng)目申報(bào)過(guò)程中，雜質(zhì)控制宜多結(jié)合CDE審評(píng)要求、CDE審評(píng)人員發(fā)表的文獻(xiàn)和ICH、FDA等國(guó)外指導(dǎo)原則開(kāi)展研究，不斷加深對(duì)雜質(zhì)質(zhì)量控制的理解。

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